Radiorezeptor-Tumortherapie (RRT)

Wirkungsweise der Peptidrezeptor vermittelte Radionuklidtherapie (PRRT)

An der Oberfläche neuroendokriner Tumore befinden sich in hoher Zahl spezielle Somatostatin-Rezeptoren. Diese Rezeptoren („Haftstellen“) wirken auf das Hormon Somatostatin (SMS) wie ein Magnet. Hat ein Hormon am Rezeptor angedockt, werden über diesen Informationen an die neuroendokrine Zelle weitergegeben. Nachdem eine dem Hormon Somatostatin ähnliche Substanz (ein Peptid) pharmazeutisch herstellbar ist, nutzt man diese Peptid als Träger für radioaktive Partikel (Yttrium-90 oder Lutetium-177), die dann gleichfalls innerhalb weniger Minuten nach der Injektion an die Rezeptoren der neuroendokrinen Tumorzellen andocken, über Tage dort verbleiben, die Tumorzellen bestrahlen und dadurch vernichten.

Beschreibung des Therapieablaufs

Vor der Therapie muss mittels einer SMS-Rezeptor-PET/CT die Indikation zur Durchführung einer Radio-Rezeptor-Therapie überprüft werden (Dauer: ein Tag, kann vorstationär oder ambulant in der Zentralklinik Bad Berka erfolgen). Bei positivem Ergebnis wird die Therapie stationär durchgeführt. Sie dauert mit den notwendigen Voruntersuchungen (Nieren-Szintigraphie, PET/CT, evtl. MRT, Endoskopie u.a.) etwa 5 Tage und kann je nach Erfordernis in größeren Zeitabständen (nach 3 – 4 Monaten) wiederholt werden (insgesamt bis zu 6 – 8 Kurse über mehrere Jahre).

Die Therapiesubstanz wird langsam als Infusion über ca. 15 Minuten intravenös verabreicht. Zur Vermeidung einer Schädigung der Nieren, die die radioaktive Therapiesubstanz ausscheiden, werden diese im unmittelbaren Zeitraum vor und nach der Injektion durch Aminosäure-Infusionen und spezielle Gelatine-Lösungen (Gelafusal) geschützt.
Nach der Injektion werden in der Regel durch szintigraphische Ganzkörperaufnahmen, die während des stationären Aufenthalts täglich wiederholt werden, Kontrollen zur Speicherintensität im Tumor sowie zum Abbau der Therapiesubstanz im übrigen Körper durchgeführt. In der Zeit des stationären Aufenthaltes und in den Tagen danach wird eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme (2,5 – 4 Liter täglich) empfohlen.

Das Therapieergebnis wird nach ca. 3 – 4 Monaten kontrolliert. In der Zwischenzeit ist eine Betreuung durch den Hausarzt oder Onkologen am Wohnort (2- bis 4-wöchentliche Laborkontrolle der Nieren- und der Leberwerte sowie des Blutbildes) notwendig.

Nebenwirkungen der Therapie

Allgemein wird die Therapie ohne bzw. ohne wesentliche Nebenwirkungen toleriert.

Folgende Nebenwirkungen sind möglich (müssen jedoch nicht auftreten):

• Sehr selten können allergische Reaktionen unter der Verabreichung auftreten
• Kopfschmerzen, Ãœbelkeit (über Minuten bis zu 2 Tagen anhaltend)
• Müdigkeit (über Tage bis zu 3 Wochen anhaltend)
• Erhöhte Flush-Symptomatik (oft Anzeichen einer Tumorantwort)
• Längerfristig wurden nach Jahren und bei hochdosierter Behandlung Nierenschäden bis hin zur Dialysepflichtigkeit beschrieben. Unter Einsatz von Aminosäuren (die Infusion wird bis auf gelegentlich auftretende Ãœbelkeit oder Brechreiz ohne Nebenwirkung gut vertragen) und Gelafusal sind bisher bei Patienten mit normaler Nierenfunktion vor der Therapie keine wesentlichen Nierenschädigungen aufgetreten.
• Insbesondere bei Patienten mit Knochenmetastasen kann es zu einer Reduzierung der weißen bzw. roten Blutzellen oder der Blutplättchen kommen, die sich aber meist innerhalb weniger Wochen regenerieren.

Erfolge mit dieser Therapie

Die PRRT wird seit vielen Jahren erfolgreich zur Behandlung von NEN durchgeführt. Die erste PRT in Bad Berka erfolgte im Jahre 2004. Zu Beginn der PRRT wurde hauptsächlich Yttrium-90 zur Bestrahlung eingesetzt, im Lauf der Jahre wurde Yttrium-90 mehr und mehr durch Lutetium-177 als interner Strahler ersetzt. Diese Therapien wurden in einzelnen Zentren individuell und in gemeinsamer Verantwortung des Arztes und des Patienten als experimentelle Therapien durchgeführt. Hier konnten sich sehr gute Ergebnisse zeigen. Eine Analyse von 1048 Patienten aus unserem Haus, die mittels PRRT behandelt wurden, zeigte eine PFS, also eine Zeit ohne Tumorwachstum, von 19 Monaten. Das mittlere Überleben von Patienten nach Beginn der PRRT lag bei 51 Monaten. Die Ergebnisse der PRRT wurde durch die Art des verwendeten Radionuklids, das Grading und den Ursprungstumor beeinflusst. Die rate an schweren Nebenwirkungen lag bei 2 % (Baum et al. Oncotarget 2018).

Die guten Ergebnisse der PRRT mit Lutetium-177 führten dazu, dass eine große Studie durchgeführt wurde, bei der die PRRTT mit 4 x 7,4 GBq Lutetium-177 DOTATATE und 30 mg Octreotid-LAR alle 4 Wochen mit der Gabe von hochdosierten Somatostatin-Analoga (2 x 30 mg Octreotid-LAR alle 4 Wochen) verglichen wurde. Eingeschlossen wurden 229 Patienten mit fortgeschrittenen oder metastieren NEN des Dünndarms, die unter/nach Somatostatin-Analoga Therapie einen Progress aufwiesen. Das Progression-freies Überleben im Lutetium-Arm lag bei 28,4 Monaten gegenüber 8,5 Monaten im Hochdosis Somatostatin-Analoga Arm (Strosberg et al. 2017). Die Nebenwirkungen waren gering. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde Lutetium-177 DOTATATE in der EU und in den USA zur Therapie von Somatostatin-Rezeptor positiven NEN zugelassen (LUTHATERA®). Weitere Studien mit Lutetium-177 sind im Moment aktiv. Die COMPETE Studie untersucht Lutetium-177 DOTATOC im Vergleich zu Everolimus bei NEN des Pankreas und des Dünndarms. Mit Ergebnissen wird 2022/23 gerechnet. Die NETTER-2 Studie untersucht Lutetium-177 DOTATATE bei NEN mit einer höheren Proliferationsrate als Ersttherapie. Ein ähnliches Design hat die COMPETE-2 Studie.

Yttrium-90 wurde als Radionuklid für die PRRT nicht weiterentwickelt und steht daher weiterhin nur als individuelle experimentelle Therapie zur Verfügung, dies ist auch in Kombination mit Lutetium-177 möglich. Weitere Optionen für die PRRT sind die die intra-arterielle Injektion von Yttrium-90 oder Luetetium-177 in die Leber (intra-arterielle PRRT), die Verwendung von Somatostatin-Antagonisten wie LM3 oder JR11 mit einer höheren Bindung an neuroendokrine Neoplasien und die Verwendung von alpha-Strahlern wie Actinium-225. Alle diese Therapie werden in Bad Berka patienten-individuell eingesetzt.