Pathologie

Klassifikation und pathologische Einteilung der neuroendokrinen Tumore

Neuroendokrine Tumoren können sich hinsichtlich ihres biologischen Verhaltens sehr unterschiedlich verhalten. Daher ist die genaue feingewebliche Einteilung durch den Pathologen und die genaue Erfassung des Ausbreitungsstadiums wichtig um geeignetste Therapie festzulegen.Woher entstammen die neuroendokrinen Tumore und was zeichnet sie aus?Die neuroendokrinen Tumore des Gastrointestinaltrakts (GEP-NETs) entstehen aus dem diffusen neuroendokrinen System. Dies ist eine Ansammlung von im Gewebe verteilten endokrinen Zellen, d.h. spezialisierte Zellen, die Hormone und Botenstoffe sezernieren. Wichtige Funktionen des Verdauungstraktes werden durch das diffuse neuroendokrine System reguliert, z.B. die Regulation des Zuckerstoffwechsels durch die Insulinzellen der Bauchspeicheldrüse. Die Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems speichern verschiedene Marker, die zur Charakterisierung und teilweise auch als Tumormarker verwendet werden können. Am wichtigsten sind Chromogranin A und Synaptophysin für die feingewebliche Beurteilung. Chromogranin A kann auch als Tumormarker verwendet werden.Neuroendokrine Tumore entstammen jedoch nur zu einem Teil aus den mehr als 15 verschiedenen Typen von neuroendokrinen Zellen. Der Nachweis von Hormonen oder Botenstoffen in den neuroendokrinen Tumoren ist jedoch nicht gleichbedeutend mit einer funktionellen Aktivität der GEP-NETs durch eine unregulierte Sekretion, da dies nur bei einem Teil der GEP-NETs der Fall ist und mit Symptomen einhergeht. Das Karzinoidsyndrom, das durch anfallsartige Rötungen der Haut (Flush), Durchfall und eine Erkrankung des rechten Herzens (Hedinger Syndrom) gekennzeichnet ist, wird durch eine  ungeregelte Sekretion von Serotinin hervorgerufen. Die meisten GEP-NETs exprimieren Somatostatinrezeptoren (SSTRA), vor allem den SSTRA2A und SSTRA5, die immunhistochemisch nachgewiesen werden können.Die Basis für eine Einteilung der GEP-NETs bietet die WHO-Klassifikation des Jahres 2000 gerechter, die die GEP-NETs in hoch differenzierte neuroendokrine Tumore mit benignem Verhalten, dem hoch-differenziertem neuroendokrinem Karzinom mit niedrig malignem Verhalten und dem hoch-malignen, meist kleinzelligen niedrig differenziertem Karzinom unterteilt (Tabelle 1). Die Anpassung dieser Einteilung auf die Lokalisation des Tumors, seiner Biologie und der klinischen Symptomatik erlaubt die prognostische Beurteilung der GEP-NETs. Die auf der WHO-Klassifikation basierende Einteilung ist für alle GEP-NETs verfügbar und wird in Tabelle 2 exemplarisch für die GEP-NETs des Pankreas dargestellt (Tabelle 2).

 

1a	Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor (NET)
1b	Hochdifferenziertes neuroendokrines Karzinom (NEC)
2	Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom (PDEC)

Tabelle 1. Risikostratifizierung der GEP-NET

 

1	Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor 1. Benignes Verhalten: beschränkt auf Pankreas, Größe <2cm, nicht-angioinvasiv, <= 2 Mitosen/HPF und <= 2 % Ki-67-positive Zellen funktionell aktiv: Insulinom funktionell inaktiv 2. Benignes oder niedrigmalignes Verhalten (fragliche Dignität): beschränkt auf Pankreas, Größe >=2cm, >2 Mitosen/HPF, >2 % Ki-67-positive Zellen oder angioinvasiv funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, VIPom, Glukagonom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom funktionell inaktiv
2	Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: Invasion angrenzender Organe und/oder Metastasen funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, Glukagonom, VIPom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom funktionell inaktiv
3	Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hochmalignes Verhalten

Tabelle 2. Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren des Pankreas

 

Die Einteilung der Tumorbiologie anhand des WHO-Schemas korreliert gut mit dem klinischen Verlauf. Das WHO-Schema konzentriert sich jedoch vor allem auf biologische Eigenschaften des Tumors, eine genaue Erfassung der Tumorausbreitung gelingt jedoch nicht. kann dadurch jedoch nicht erreicht werden. Die Ausbreitung der GEP-NETs erfolgt sein 2006 durch ein Tumor-Nodus-Metastasen (TNM) System. Das TNM System beschreibt die Größe des Primärtumors, das ist der Tumor von dem die Erkrankung ihren Ausgang nimmt durch eine Einteilung von T1 bis T4. Das N-Stadium beschreibt die Anwesenheit von Tochtergeschwülsten (Metastasen) in Lymphknoten durch N1. Sind die Lymphknoten nicht befallen, wird dies als N0 bezeichnet. Tochtergeschwülste in anderen Organen (Fernmetastasen) werden als M1 klassifiziert, während M0 anzeigt, dass weitere Organe nicht befallen sind.
Die Kombination des T, N und M Status wird zur Einteilung der Tumorerkrankung in 4 Stadien verwendet, wobei die Ausbreitung des Tumors von T1 bis zu T4 zunimmt. Der Nachweis von Fernmetastasen (M1) ist immer mit einem Stadium 4 verbunden. Als Beispiel ist die TNM Klassifikation und Stadieneinteilung der neuroendokrinen Tumore des Pankreas angegeben.

 

TNM
T --- Primärtumor
TX	Primärtumor kann nicht bestimmt werden
T0	kein Primärtumor vorhanden
T1	Tumor auf das Pankreas begrenzt und <2cm
T2	Tumor auf das Pankreas begrenzt und 2-4cm
T3	Tumor auf das Pankreas begrenzt und >4cm oder Infiltration von Duodenum oder Gallengang
T4	Tumor infiltriert Nachbarorgane (Magen, Milz, Kolon, Nebenniere) oder die Wand großer Gefäße ( Truncus coeliacus/A.mesenterica superior) Für jedes T. (m) zufügen bei multiplen Tumoren
N ---  regionäre Lymphknotenmetastasen
NX	regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden
N0	keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1	regionäre Lymphknotenmetastasen
M --- Fernmetastasen
MX	Fernmetastasen können nicht bestimmt werden
M0	keine Fernmetastasen
M1	Fernmetastase
Krankheitsstadien
Stadium	I	T1	N0	M0
Stadium	IIa	T2	N0	M0
	IIb	T3	N0	M0
Stadium	IIIa	T4	N0	M0
	IIIb	Jedes T	N1	M0
Stadium	IV	Jedes T	Jedes N	M1

Tabelle 3. TNM-Klassifikation für NET des Pankreas

 

Vorläuferläsionen der GEP-NETs

Bei vielen Tumoren konnte die Entwicklung von den ersten Veränderungen bis zum Krebsgeschwulst wissenschaftlich nachverfolgt werden. Bei den GEP-NETs konnten Vorläuferläsionen bei Patienten mit Keimbahnmutation nachgwiesen werden und haben hier eine Bedeutung für die Überwachung dieser Patienten. Bei Patienten ohne Keimbahnmutation ist dagegen wenig bekannt, sodass Überwachungsprogramme zur Zeit noch nicht etabliert werden können.

Zusammenfassung

Eine genaue pathologische Diagnose der heterogenen Gruppe der neuroendokrinen Tumore ist unabdingbar für die Prognose der Patienten und die Festlegung der Therapie. Neue Erkenntnisse hinsichtlich der Pathogenese haben unmittelbare Auswirkungen auf die Überwachungsstrategien bei MEN-1 aber auch bei pankreatischen NETs ohne bekannte Keimbahnmutation. Die Einführung der WHO Klassifikation und des TNM Systems für die NETs des Vorderdarms und des Mitteldarms erlaubt eine standardisierte Stadienenteilung und damit eine unmittelbare Vergleichbarkeit der zur Zeit durchgeführten Studien sodass eine verbesserte pathologische Diagnostik sich unmittelbar auf die Verbesserung der Diagnose und Therapie dieser Tumoren auswirken wird.

 

Syndrom	Gen	Neuroendokrine Tumoren	Andere Tumoren	Spezifische Prävalenz*
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1)	MEN 1	Pankreas, Nebenschilddrüse, Hypophyse, Nebenniere, andere	u.a. Haut (Angiofibrome)	bis 30%
Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2)	RET	Schilddrüse (MTC), Nebenniere, (Phäochromozytom)	bei MEN2b: Neurome	bis 30%
Carney-Komplex	(17q2)	Nebenniere, Hoden, Hypophyse	Haut, Brust, Herz (Myxome)	< 1%
Multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN 4)	p27	Wie MEN-1		2 Familien beschrieben
Cowden-Syndrom	PTEN	Schilddrüse (non-MTC)	Mamma, Niere	< 1%
Neurofibromatose Typ 1	NF1	Nebenniere (Phäochromocytom)	Haut, ZNS	< 1%

Tabelle 4. Neuroendokrine Tumorsyndrome: klinische und genetische Charakteristika.
Die Betonten sind die jeweils am häufigsten auftretenden Tumoren („Leiterkrankung“). MTC: medulläres Schilddrüsenkarzinom.